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Sindrome di Goltz

Nomi alternativi

Ipoplasia dermica focale

Sindrome di Goltz-Gorlin (è stato suggerito di non utilizzare questo termine ma bensi’ SINDROME DI GOLTZ per non confondere questa condizione con la sindrome di Gorlin, che è una condizione del tutto differente)

FODH; FDH

Che cosa’è la sindrome di Goltz?

L’ipoplasia dermica focale (Sindrome di Goltz - FDH) è una condizione multisistemica caratterizzata da coinvolgimento di cute, sistema scheletrico, occhi e viso. I vari organi ed apparati non sono sempre tutti coinvolti nei soggetti affetti, ma possono o no essere più o meno interessati, con un quadro clinico molto variabile da un individuo all’altro, da lieve a moderato a grave.

Le manifestazioni cutanee presenti alla nascita sono rappresentate da aree di cute atrofica e ipoplasica, aplasia della cute, noduli di tessuto adiposo nel derma che si manifestano come noduli cutanei morbidi di colorito giallo-rosato e anomalie pigmentarie. I papillomi verrucoidi della cute e delle mucose possono comparire più tardi. Le unghie possono essere striate, displasiche o ipoplasiche, i capelli possono essere radi.

Le anomalie degli arti comprendono oligodattilia (cioè assenza di alcune dita), sindattilia (cioè dita unite) e split hand/foof (cioè assenza dei raggi centrali, metacarpi e falangi, di alcune dita).

Le anomalie di sviluppo dell’occhio possono essere rappresentate da anoftalmia/microftalmia, coloboma (cioè fessura) corioretinico e dell’iride e anomalie dei dotti lacimali.

Le anomalie cranio-facciali possono comprendere asimmetria facciale, ali del naso fissurate, labiopalatoschisi e mento appuntito.

Aspetti clinici occasionali possibili sono rappresentati da anomalie dentarie, difetti della pare addominale, ernia diaframmatica e anomale renali, anomalie di segmentazione costo-vertebrale, quali coste fuse o bifide, anomalie di segmentazione costo-vertebrale, coste fuse, bifide, emivertebre, vertebre a farfalla..

Lo sviluppo psicomotorio è di solito normale, alcuni soggetti hanno disabilità intellettiva.

Qual è la frequenza della sindrome di Goltz?

La prevalenza è ancora sconosciuta, ma probabilmente è molto rara.

Qual è la causa della sindrome di Goltz?

L’ipoplasia dermica focale (Sindrome di Goltz) è causata da perdita di funzione per mutazione o delezione del gene PORCN sul cromosoma Xp11.23.
E’ noto che le mutazioni nel gene PORCN identificate nell’uomo alterano la funzione della porcupina e il segnale Wtn. Studi recenti sottolineano il ruolo importante delle proteine Wnt nella comunicazione tra i tessuti di derivazione ectodermica (come ad esempio la cute) e i tessuti di derivazione mesodermica (come ad esempio il tessuto connettivo) e confermano l’importanza del gene PORCN nello sviluppo embrionale.
L’ipoplasia dermica focale (Sindrome di Goltz) è una condizione X-linked dominante e questo significa che è sufficiente una mutazione su un cromosoma X perché la malattia si manifesti.
Le femmine, che rappresentano il 90% nella popolazione degli affetti, sono eterozigoti (cioè presentano la mutazione o la delezione nel gene PORCN in un cromosoma X in tutte le cellule) o mosaici (cioè presentano la mutazione o la delezione nel gene PORCN in un cromosoma X in una certa percentuale, ma non in tutte le cellule) per la mutazione o delezione nel gene PORCN .
I maschi nati vivi, che rappresentano il 10% nella popolazione degli affetti, sono mosaici per la mutazione o delezione nel gene PORCN. Si pensa che i maschi emizigoti (cioè che presentano la mutazione o la delezione nel gene PORCN nell’unico cromosoma X in tutte le cellule) siano non vitali, cioè muoiono in utero..
La gravità variabile del quadro clinico nelle femmine è stata principalmente attribuita all’inattivazione casuale del cromosoma X, cioè a quel fenomeno fisiologico per cui nelle cellule dei soggetti di sesso femminile un solo cromosoma X è funzionante, mentre l’altro viene inattivato e in ogni cellula viene inattivato casualmente l’uno o l’altro cromosoma X.

Qual è il rischio di ricorrenza per una coppia che ha già un bambino/a affetto/a?

Rischio per i familiari

Genitori di una femmina affetta
La maggior parte delle femmine con sindrome di Goltz ha una mutazione de novo, cioè non ereditata dai genitori.
Il 5% delle femmine affette ha ereditato la mutazione da un genitore, più spesso la madre, ma è stato descritto un caso che ha ereditato la mutazione dal padre, che era un mosaico per la mutazione.
Se viene dimostrata una mutazione in una femmina, è necessario esaminare clinicamente i genitori, ma vi è anche indicazione a proporre l’indagine molecolare ad entrambi i genitori, per la possibilità di un mosaicismo o di bassa penetranza nella madre.
Il rischio di ricorrenza per la prole dei genitori di una femmina è differente a seconda se è stata dimostrata o no la mutazione in uno dei 2 genitori.
Nel primo caso (mutazione dimostrata nella madre) il rischio di trasmettere l’allele con la mutazione dovrebbe essere del 50%, ma bisogna considerare che la maggior parte dei maschi con la mutazione presumibilmente va incontro ad aborto spontaneo, Così al momento del parto la sex ratio è la seguente; 33% femmine sane, 33% femmine affette, 33% maschi non affetti. Se la madre ha una mutazione in mosaico, il rischio per le sue figlie di ereditare la mutazione dipende dal livello di mosaicismo.

Genitori di un maschio affetto
I maschi nati vivi sono rari e derivano in genere da un mosaicismo somatico di una mutazione de novo, presumibilmente post-zigotica (cioè avvenuta dopo la formazione dello zigote).
I maschi affetti che muoiono in utero possono aver ereditato la mutazione del gene PORCN dalla madre oppure possono avere una mutazione de novo in mosaico.

Fratelli di una femmina affetta
La maggior parte delle femmine con sindrome di Goltz ha una mutazione de novo, cioè non ereditata dai genitori.
Il rischio per i fratelli di una femmina affetta dipende dallo stato genetico dei genitori.
Nel primo caso (mutazione dimostrata nella madre) il rischio di trasmettere l’allele con la mutazione dovrebbe essere del 50%, ma bisogna considerare che la maggior parte dei maschi con la mutazione presumibilmente va incontro ad aborto spontaneo, Così al momento del parto la sex ratio è la seguente; 33% femmine sane, 33% femmine affette, 33% maschi non affetti.
Quando il padre di una femmina affetta ha la mutazione in mosaico, il rischio di ereditare la mutazione per le sorelle femmine dell’affetta può arrivare fino al 100%, in una percentuale che dipende dal livello di mosaicismo nella linea germinale del padre. I fratelli maschi di una femmina affetta non sono a rischio di ereditare la malattia se la mutazione è stata dimostrata nel padre.

Fratelli di un maschio affetto
I maschi nati vivi sono rari e derivano in genere da un mosaicismo somatico di una mutazione de novo, presumibilmente post-zigotica (cioè avvenuta dopo la formazione dello zigote), per cui il rischio per i fratelli di un maschio affetto è simile al rischio della popolazione generale.

I maschi affetti che muoiono in utero possono aver ereditato la mutazione del gene PORCN dalla madre oppure possono avere una mutazione de novo in mosaico.

Figli di una femmina affetta
Il rischio al concepimento di trasmettere l’allele con la mutazione dovrebbe essere del 50%, ma bisogna considerare che la maggior parte dei maschi con la mutazione presumibilmente va incontro ad aborto spontaneo, Così al momento del parto la sex ratio è la seguente; 33% femmine sane, 33% femmine affette, 33% maschi non affetti.
Se la femmina affetta ha una mutazione in mosaico, il rischio per i figli di ereditare la mutazione può arrivare fino al 50%, ma dipende dal livello di mosaicismo nella linea germinale

Figli di un maschio affetto
I maschi con sindrome di Goltz hanno mosaicismi somatici per la mutazione in PORCN. Il rischio di un padre affetto di trasmettere la mutazione alle figlie femmine può arrivare fino al 100%, in una percentuale che dipende dal livello di mosaicismo nella linea germinale del padre. I figli maschi di un maschio affetto non sono a rischio di ereditare la malattia in quanto i maschi trasmettono ai figli maschi il cromosoma Y.

Altri membri della famiglia
Se la madre di un probando ha la mutazione in PORCN, le sue figlie femmine sono a rischio di avere la mutazione (sintomatiche o asintomatiche) e suo padre è a rischio di avere la mutazione (sintomatico o asintomatico).

Follow-up clinico-assistenziale
Follow.up clinico-assistenziale con controlli dermatologici periodici per le lesioni cutanee che possono essere pruriginose, erosive e prone alle infezioni. Controlli ORL periodici per i possibili papillomi del laringe, ipofaringei e/o tonsillari e relativa terapia (chirurgica o laser), controlli periodici presso la Chirurgia della mano per le anomalie malformative delle mani e dei piedi. Protocolli standard per l’ernia diaframmatica, i possibili difetti della parete addominale e le possibili anomalie strutturali dell’occhio e dei reni. Controlli fisiatrici/ortopedici periodici per la possibile scoliosi, in particolare nei soggetti con anomalie costo-vertebrali.

Aspetti Clinici possibili

Addome
Diastasi dei retti (una separazione delle due metà; muscoli retti sulla linea mediana dell’addome)
Onfalocele (ernia congenita in sede ombelicale)
Ernia ombelicale

Coinvolgimento del sistema nervoso centrale
Disabilità intellettiva (15%)
Mielomeningocele (spina bifida con una porzione del midollo spinale e delle membrane sporgenti)
Idrocefalo
Agenesia del corpo calloso (commessura grande del cervello che collega gli emisferi cerebrali)
Malformazione di Arnold-Chiari (una condizione in cui i poli inferiori degli emisferi cerebellari sporgono attraverso il foro magno nel canale spinale)
Torace
Seni asimmetrici
Ernia diaframmatica
Ipoplasia medioclavicolare (iposviluppata) o aplasia (non sviluppata)
Ipoplasia delle costole (iposviluppate)
Capezzoli soprannumerari

Occhi
Aniridia (3%) (assenza congenita di tutto o parte dell'iride)
Ectopia del cristallino (6%) (lussazione del cristallino dell'occhio)
Irido-choroido-coloboma retinico (fessura nel tessuto dell'iride)
Microftalmia (15%) (dimensione anormalmente piccola di uno o entrambi gli occhi)
Atrofia ottica (perdita e dimensione ridotta del nervo ottico)

Viso
Punta nasale larga
Labio / palatoschisi
Ipodontia
Asimmetria del viso
Padiglioni auricolari sporgenti o ad impianto basso
Ponte nasale stretto
Ali del naso fissurate
Mento appuntito
Occhi ampi

Gastrointestinale
Ano anteriorizzato
Papillomi esofagei (un tumore benigno epiteliale della superficie di rivestimento dell'esofago)
Ernia inguinale
Malrotazione intestinale

Genito-urinario
Uretere bifido (anomalia congenita dell’uretere, che collega il rene alla vescica)
Ipoplasia del clitoride o labiale
Criptorchidismo (uno o entrambi i testicoli non sono discesi nello scroto)
Rene a ferro di cavallo
Idronefrosi (una raccolta di urina nella pelvi renale causata dal deflusso ostruito che provoca una distensione e un’ atrofia del rene)

Cute
Anomalie della pigmentazione
Unghie distrofiche, mancanti ,poco sviluppati a forma di cucchiaio o scanalate
Ernia / displasia del tessuto adiposo / tessuto adiposo che può sporgere attraverso la cute.
Iperpigmentazione reticolare lineare.
Papillomi (tumori benigni epiteliali) sulle labbra, gengive, base della lingua e intorno alla bocca, ano, vulva, inguine e cavita’ ascellare.
Mancanza di capelli sul cuoio capelluto e pube
Polidattilia postassiale
Atrofia cutanea
Piccole aree che vanno dalla cute assente alla cute sottile su varie parti del corpo, in particolare del cuoio capelluto
Alcuni individui non possono sudare come di norma, ma le palme delle mani e le piante dei piedi possono sudare eccessivamente.
Capelli fragili e radi

Scheletrico
Cranio e/o scheletro asimmetrici.
Anomalie delle dita, split hand/foot (cioè assenza o ipoplasia dei raggi centrali di mani e piedi) fusione o accorciamento delle dita delle mani e dei piedi, ossa mancanti o iposviluppate a livello di mani e piedi, dita sovrannumeratie delle mani o dei piedi, e altre anomalie delle dita.
Lussazione dell'anca
Scoliosi ( distorsione a forma di S della colonna vertebrale)

Denti
Eruzione ritardata dei denti
Ipoplasia dello smalto
Malocclusione / posizione irregolare dei denti
Incisivi con intaglio, conoidi
Oligodontia (denti mancanti)




Aggiornamento: luglio 2005 dalla Fondazione Nazionale per displasie ectodermiche, NFED

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